El material genético es traspasado de células parentales a células hijas de manera estable y sin errores. Pero, este puede sufrir cambios espontáneos, ó errores en el proceso de replicación; cambios por la acción de ciertos agentes químicos y físicos.

Estos cambios en el material genético, conocidos como Mutaciones. Si afectan a un gen ó a las secuencias que lo regulan van a alterar también el fenotipo, siendo esta alteración será variable, lo que depende de varios factores.

Las mutaciones se cuantifican a través de una tasa de mutación y una frecuencia de mutación. La tasa de mutación es la probabilidad que una mutación determinada ocurra en función del tiempo, por ejemplo, número de nucleótidos modificados por generación. La frecuencia de la mutación es el número de mutaciones que ocurren en una población de células ó individuos. Por ejemplo: número por 100.000 organismos.

En seres humanos, la tasa de mutación espontánea para genes individuales varía entre 1 x 10^-4 y 4 x 10^-6 por gen y por generación. Para eucariontes, en general la tasa de mutación espontánea es 10^-4 a 10^-6 por gen y por generación y para bacterias y fagos es 10^-5 a 10^-7. La tasa de mutación es característica de la especie.

Las mutaciones conllevan a cambios en el genotipo, alterándose por lo tanto el código genético, es decir, la secuencia de bases en los genes. Al modificarse la secuencia de bases en los genes, la molécula de RNA que se obtiene como producto de la transcripción también tendrá una secuencia alterada. Si este RNA es un mRNA, se alterará por consiguiente la secuencia de aminoácidos del producto polipeptídico.

Dependiendo de la extensión del cambio, es decir, si se altera unas pocas bases ó grandes segmentos cromosomales se tendrán entonces mutaciones puntuales ó aberraciones cromosómicas.

Las mutaciones pueden ocurrir espontáneamente ó por la acción de agentes mutagénicos.

Las mutaciones siempre se heredan en organismos unicelulares (ej. procariontes). En eucariontes, las mutaciones que afectan a la línea germinal se heredan al afectar a los gametos. En cambio las mutaciones somáticas no se heredan entre una generación y otra de individuos.

Adición: corresponde a la incorporación de una base adicional en la secuencia. Su efecto a nivel de la traducción del mRNA, es el de corrimiento del marco de lectura a partir del sitio de la inserción. Es decir, a partir de la base que se inserta se forman nuevos tripletes. Como estos tripletes serán diferentes a los originales y por lo tanto codificarán para otros aminoácidos reciben el nombre de tripletes missense (mis viene de "mistake" que significa error).

Deleción: se refiere a la pérdida de una base en la secuencia de DNA. Su efecto a nivel de la traducción del mRNA, es el de corrimiento del marco de lectura a partir del sitio de la deleción. Si una adición y una deleción ocurren en sitios cercanos, se restablece el marco de lectura original.

Cuando la sustitución es de base púrica por púrica ó pirimídica por pirimídica se trata de una transición. En caso contrario, si el cambio es de una base pirimidíca por púrica ó viceversa se trata de una transversión.

Un fenotipo mutado puede volver al fenotipo normal, lo que ocurre a través de dos mecanismos diferentes a nivel del genotipo: reversión y supresión. En la reversión, ocurre una segunda mutación en el mismo sitio donde había ocurrido la primera. Si esto conduce a la incorporación del mismo aminoácido original se habla de una reversión verdadera. Si no se incorpora el mismo aminoácido, sino que otro pero que le confiere mayor funcionalidad a la proteína en comparación con la proteína mutada, se dice que se trata de una reversión parcial.

En la supresión también ocurre una segunda mutación, pero en un sitio diferente donde había ocurrido la primera mutación. Pero el cambio en el fenotipo es la vuelta del fenotipo mutado al normal. La supresión puede ocurrir en el mismo gen, y se tiene una supresión intragénica, ó puede ocurrir en un gen diferente. En este último caso la supresión es del tipo intergénica. Un ejemplo de mutaciones supresoras intergénicas ocurre en el caso de los tRNA supresores: si en un gen ocurre una mutación nonsense, el producto será una proteína truncada (mutada). Si en otro gen diferente, que codifica para un tRNA ocurre una mutación en la secuencia de bases que codifican para el anticodón, y se formara una secuencia capaz de reconocer a un triplete de término, entonces este tRNA mutado va a traducir el triplete nonsense, y se va a suprimir por lo tanto el efecto de la mutación.

Durante el proceso de replicación del DNA pueden ocurrir errores que no son reconocidos por la DNA polimerasa y que por lo tanto no son corregidos. Estos errores ocurren por cambios en las bases de la hebra templado. Estos cambios se refieren a cambios en la formas tautoméricas de las bases. El reconocimiento siempre es de una base púrica con una pirimídica, pero ahora la púrica, por ejemplo Adenina que ha cambiado de forma tautomérica ya no será reconocida por la timina, sino que será reconocida por la citosina, y se tiene lo siguiente:

De esta manera ha ocurrido una mutación y de tipo transición, ya que el par de bases A=T ha cambiado por G C. Cambios análogos ocurren cuando el tautomerismo afecta a las otras bases

(T* será reconocida por G; G* será reconocida por T y C* por A).

Este cambio en el tautomerismos obedece a cambios locales y transitorios en el pH. Así, si el pH vuelve al valor fisiológico el tautomerismo se revierte, y si en este lapso de tiempo no ha alcanzado a ocurrir un ciclo de replicación del DNA, luego no alcanza a producirse la mutación.

Como se ve, este error en la replicación no ocurre por un error en la actividad de la DNA polimerasa, sino que esta enzima incorpora otra base de acuerdo al templado que está leyendo.

También durante la replicación pueden ocurrir mutaciones por deleción y adición, debido en estos casos a cambios estructurales (no de secuencia) en la hebra templado ó hebra creciente de DNA. Si ocurre por ejemplo un "looping-out" en la hebra templado ocurrirá una deleción. Si se altera la estructura de la hebra creciente el resultado será una adición.

Los más comunes son depurinación y deaminación de bases específicas. En la depurinación, una purina A ó G se pierde del DNA al romperse el enlace entre la base y el azúcar. Al ocurrir la replicación del DNA se incorporará una base al azar. Deaminación se refiere a la eliminación de un grupo amino de una base. Por ejemplo deaminación de citosina produce uracilo. Si este error no es reparado, al replicarse el DNA se incorporará A.

Tanto en procariontes como en eucariontes el DNA puede contener la base rara 5metilCitosina. En este caso una deaminación produce timina, que es una base del DNA, pero que causará una mutación por transición. Como esta mutación no es reconocida por los sistemas de reparación del DNA, la existencia de 5mC en el genoma define "hot spots", es decir, nucleótidos donde ocurren mutaciones con una mayor frecuencia.

Las aberraciones cromosomicas son mutaciones que involucran grandes cambios cromosomales, los que se detectan en los cariotipos a nivel del microscopio de luz.

Los cromosomas individuales se pueden ganar ó perder. Así, para un genotipo 2n diploide normal, una fórmula 2n+1 significa trisomía ó ganancia de un cromosoma . Un ejemplo clásico de trisomías en seres humanos es la trisomía del cromosoma 21 ó Síndrome Down.

También conocidos como mutágenos, y su efecto es incrementar la tasa de las mutaciones. Existen agentes mutagénicos físicos y químicos

Agentes Mutagénicos Físicos. Tanto los rayos X como las radiaciones ultravioleta (U.V.) se utlizan para inducir mutaciones. Los rayos X, un tipo de radiación ionizante, producen fracturas cromosómicas, lo que conduce a grandes rearreglos cromosomales ó mutaciones del tipo aberración cromosómica.

La luz U.V. es un tipo de radiación no ionizante, que induce mutaciones puntuales del tipo dímeros de pirimidinas. Así, 2 pirimidinas vecinas en una misma hebra formarán dímeros que son estructuras tipo ciclobutanos. La presencia de estos dímeros impiden que el DNA sea un templado adecuado para la replicación y transcripción. El sol es una fuente poderosa de luz U.V., pero una gran cantidad de esta radiación es eliminada al atravesar la capa de ozono en la atmósfera.

La célula tiene 2 mecanismos enzimáticos para reparar el daño causado por los dímeros de pirimidinas: reparación por fotoreparación y reparación por excisión. En la fotoreparación participa una enzima tipo fotoliasa que se activa en presencia de luz de longitud de onda entre 320 y 370 nm. En el mecanismo de reparación excisión participa una endonucleasa, luego la DNA pol. I con su actividad de exonucleasa, luego la DNA pol. I con su actividad de polimerasa y finalmente una DNA ligasa.